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亚甲蓝真的是被吹捧的神奇疗法，还是又一个披着治愈外衣的危险潮流？
在这一期的 THR 中，我将带你深入评析亚甲蓝（methylene blue）——这个在主流与另类健康圈都备受关注的物质。它被宣传为一种强效的疗愈方案，有些人甚至每天服用，一些知名人士更称其为医学上的突破。然而，当你追溯它的起源，并仔细审视背后的科学研究时，展现出的却是完全不同的一幅图景。
亚甲蓝是第一种完全合成的药物，19 世纪末由煤焦油开发而来，与化学染料工业有着深厚渊源，而正是这个行业促成了现代制药业的诞生。如今，亚甲蓝重新出现在“生物黑客”和保健领域，但真正谈论其科学依据——以及潜在严重风险的人却寥寥无几。
无论你是第一次听说它，还是已经在使用，我都邀请你带着开放的心态与我一起了解亚甲蓝的历史、来源、作用机制，以及临床文献中关于它的益处与危险究竟是怎么说的。
本期播客内容包括：
- 什么是亚甲蓝
- 亚甲蓝的起源
- 亚甲蓝的应用场景
- 什么是高铁血红蛋白症（methemoglobinemia）
- 亚甲蓝的实际作用机制
- 亚甲蓝的医学研究
- 亚甲蓝可能的治疗益处
- 服用亚甲蓝的风险
- 安迪博士对临床情境中使用亚甲蓝的建议
在主流医学之外，一些替代疗法（其中有些其实是药物）被广泛使用，这种情况并不少见。
但对于这些疗法的热情，需要与理性思考保持平衡。在亚甲蓝的案例中，它被当作奇迹疗法推销，而背后却缺乏足够的证据支持——相反，有不少警示信号值得我们引起重视。
- PubChem Database
- Methylene Blue
- Methylene Blue Compound Summary
- Methemoglobinemia Case Study
- Methylene Blue for Treatment of Septic Shock (论文)
- Investigation of Antibacterial Effects of Methylene Blue against Staphylococcus aureus (论文)
- Exploring Methylene Blue and Its Derivatives in Alzheimer’s Treatment (论文)
- Methylene Blue Treatment Summary
- Methylene blue and serotonin toxicity (论文)
引言
欢迎收听 THR（True Health Report）。我是你的主持人，安德鲁·考夫曼博士（Dr. Andrew Kaufman）。今天我要谈的是一个颇具争议的疗法，它既被主流的对抗性医学体系所使用，同时也被一些替代医学领域的人士视为强效的疗愈手段。甚至有些人会长期、每天服用它。而我说的，就是亚甲蓝。
历史背景
亚甲蓝最初发明于 1876 年，起源于化学染料工业——正是这个行业，后来促成了抗生素和其他药物的发展。最初他们开发这些染料，是为了应用于纺织品等多个领域，同时也用于给生物样本染色，便于在显微镜下进行生物学研究。研究人员注意到，一旦染料被应用后，微生物便无法存活，这一发现促使人们开始将其开发为抗生素类药物。
起源与发展
现在让我打开演示文稿，来讲一讲亚甲蓝的起源，也就是它最初是从哪里来的。我会重点介绍它的应用场景，或医学研究文献中提到的潜在益处与标准适应症。接着我们将讨论服用亚甲蓝可能带来的风险，最后我会做一个简要的总结。
亨利希·卡罗（Heinrich Caro）是一位化学家，通常被认为是亚甲蓝的首位合成者或发明人。他使用的是煤焦油作为起始原料——不是石油。亚甲蓝是历史上第一种完全合成的“药物”或“药品”，这一点在化学史上具有重要意义。卡罗当时在德国的巴斯夫（BASF）公司工作，这正是他首次合成亚甲蓝的地方。
巴斯夫是一家非常值得关注的德国公司，在其历史中——当然这已经是在卡罗之后的年代——它后来成为了臭名昭著的化工企业联盟“IG 法本”（IG Farben）的一部分，该联盟在第二次世界大战期间与纳粹党有密切关系。如今，巴斯夫仍在运营，并且是全球四大农业化工企业之一，与嘉吉（Cargill）等公司齐名，主要生产转基因产品和农业化学品，但也可能涉足制药等其他领域。
化学形式与氧化还原活性
现在我们来看幻灯片上的化学结构。亚甲蓝有两种形式，在研究文献中你可能会看到“LMB”或“白亚甲蓝”（leucomethylene blue），它是亚甲蓝的还原形式。而我们今天讨论的亚甲蓝本身，是更为常见的氧化形式。
在氧化还原化学中，氧化态与还原态之间是可以相互转化的。我不会在这次讲解中深入探讨技术细节，但要说明的是，在特定条件下，这两种形式确实可以相互转化。这种可逆性其实正是亚甲蓝被认为在某些情境中具有疗效的关键所在。但我们将会进一步探讨，它是否真的像人们所声称的那样有效。
FDA 批准用途：高铁血红蛋白症与感染性休克
好，接下来我们看下一张幻灯片。左侧显示的是一种市售的亚甲蓝注射剂，它列出了两个适应症。第一个是高铁血红蛋白症（methemoglobinemia），我马上会解释这是什么；第二个是所谓的难治性分布性休克（refractory distributive shock），其实本质上就是感染性休克（septic shock）。也就是说，病人的血液中发生了严重感染，导致血压骤降至几乎无法维持。
这种情况也可能与过敏性休克有关，病人同样无法维持血压。而“难治性”指的是常规治疗手段无效——通常会使用一种叫做升压药（vasopressors）的药物，比如肾上腺素（epinephrine），它确实可以用于这种情况。但更常用的可能是其他升压药，例如苯肾上腺素（phenylephrine），这种药其实和部分鼻用减充血喷雾剂所含成分类似。如果这些药物都无效，就可能使用亚甲蓝。不过，高铁血红蛋白症的治疗就更标准化了——如果你因这种情况去医院，医生大概率会直接给予亚甲蓝治疗。
认识高铁血红蛋白症
幻灯片右侧展示的是高铁血红蛋白症的简图。简单来说，这是一种中毒性疾病。某些药物可以诱发，还有一些化学毒物，甚至某些植物毒素——比如蚕豆（broad beans）也可能引起这种反应。
这种疾病的发生机制是：血红蛋白中的铁被氧化成三价铁（Fe³⁺），也就是所谓的高铁状态。这种氧化态的铁无法与氧气结合，导致组织缺氧。病人会出现发绀，也就是嘴唇、指尖等末端部位出现青紫色。而这个问题并不是“氧气不够”或“肺部无法换气”，而是因为血红蛋白的铁离子在错误的氧化态，无法运载氧气。因此就算吸入再多氧气，也没办法改善症状。
所以，无论是哪种毒素导致这种状况，本质上都是让血红蛋白中的铁失去了一个电子，变成三价铁，不能再结合氧气。我们要做的，就是把这个铁离子还原（注意，不是再氧化）回能结合氧的状态。有时候这些术语确实容易混淆——我们要做的是把铁还原回二价状态，这样它才能重新发挥运输氧气的作用。接下来我们看看亚甲蓝是如何被认为能完成这个过程的。
高铁血红蛋白症中的作用机制
我还想补充一点：高铁血红蛋白症其实是一种相当罕见的疾病。所以医院里的亚甲蓝药剂很可能会在货架上存放相当长一段时间，直到真的有病人因这种情况入院，才会启用。不过，幻灯片中这张图展示的是一组与亚甲蓝相关的配对化学反应示意图，据说这套反应能将异常的高铁血红蛋白还原回正常的氧化态血红蛋白。
这部分非常有意思，因为它依赖于 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型）。也就是说，如果你看幻灯片顶部中间位置，亚甲蓝被引入反应体系；而右下角显示的是“坏”的那一部分，也就是高铁血红蛋白——这是我们想要消除的目标。
现在注意，你会看到，从亚甲蓝出发，箭头不能直接指向右下角（高铁血红蛋白），因为方向不对。正确的路径是先往左下走，也就是亚甲蓝必须首先在 NADPH 的作用下被还原成“白亚甲蓝”（leucomethylene blue，缩写为 LMB），然后这个 LMB 才能与高铁血红蛋白发生电子转移反应，将其还原为正常的血红蛋白，同时 LMB 本身重新被氧化为亚甲蓝，完成一个循环。
换句话说，这个机制完全依赖于 NADPH 的存在。那么问题来了：如果 NADPH 不存在怎么办？ 或者说，如果亚甲蓝的浓度高到足以直接与血红蛋白发生反应会发生什么？这两种情况都会导致反效果——亚甲蓝会氧化正常的血红蛋白，反而导致高铁血红蛋白的产生。
矛盾的效应
在了解了理论机制之后，我们可以回头看看实际的研究文献。这张幻灯片摘自 PubChem，这是由美国政府设立的一个公开化学信息数据库。接下来这几张“深色背景”的幻灯片都来自这个资源。字有点小，我会把它念出来，你也可以自行查阅原文。
这里写道：
“大剂量静脉注射或局部高浓度的亚甲蓝可能引起高铁血红蛋白的形成和发绀，而发绀正是高铁血红蛋白症的典型症状。”
也就是说，亚甲蓝虽然被视为治疗高铁血红蛋白症的“解毒剂”，却也可能在某些情况下诱发这种疾病本身。就我个人观点而言，这样的药物并不符合所谓“急救救命药”的理想标准。
在脓毒性休克中的应用
那么，在临床环境中，亚甲蓝还被认为或被测试用于哪些情况呢？前面的幻灯片中我们提到，它可用于脓毒性休克——幻灯片上写的是“分布性休克”（distributive shock），其中一种类型就是脓毒性休克。
下面这篇论文是由一位药理学家撰写的，综述了截至 2010 年所有已发表的关于亚甲蓝在脓毒性休克中应用的研究。我来念一下文中的一段引用：
“观察性研究表明，亚甲蓝对血流动力学参数和氧气输送具有积极影响。但其使用可能受到肺部不良反应的限制。在脓毒性休克患者中，亚甲蓝的使用可使平均动脉压上升，同时减少对儿茶酚胺类药物的需求。然而，它对发病率和死亡率的影响仍尚不明确。”
这意味着，虽然亚甲蓝在改善血压和减少升压药使用量方面表现出一定效果，但其是否真正能降低死亡率或改善总体预后，目前仍无定论。此外，它的肺部副作用也可能限制其广泛应用。
解读这项研究
接下来，我来用更通俗的语言为不熟悉医学论文的朋友解释一下这段内容。
目前并没有关于亚甲蓝治疗脓毒性休克的正规随机对照试验（RCT）。这是因为脓毒性休克患者通常已经处于昏迷状态，或意识模糊，且情况危及生命。在这种紧急情况下，想要进行一项让一部分人接受亚甲蓝、另一部分人接受安慰剂的随机实验，几乎不可能得到知情同意，因此研究人员只能采用观察性研究——也就是说，临床医生在实际治疗中给病人使用亚甲蓝，然后记录治疗后的反应与变化，这类研究就是所谓的“观察性研究”。
论文中提到“对血流动力学参数和氧气输送具有有益影响”，这句话的意思是：亚甲蓝有助于提升血压。在休克状态下，患者的血压会极度下降，这会导致血液无法有效流经全身器官。当使用亚甲蓝后，血压上升，血液能够输送到器官，从而改善氧气供给，这就是它所带来的“有益影响”。
不过，研究同时指出：“受到肺部不良反应的限制”，意思是——亚甲蓝可能对肺部有毒性作用。换句话说，就算血液循环改善了，如果肺部无法有效完成血氧交换，那么血液循环得再好也无济于事。
研究还具体提到了一项血流动力学指标——平均动脉压（Mean Arterial Pressure），这是衡量血压改善的重要指标。与此同时，使用亚甲蓝后还观察到：患者对其他升压药（如之前提到的苯肾上腺素 phenylephrine）的需求减少。
但最后，研究指出：“其对发病率和死亡率的影响仍不明确。” 也就是说，尽管亚甲蓝可以提升血压，但它也可能对肺部产生负面作用。更关键的是，在这些观察性研究中，并没有看到它能明显改善患者的整体病情，或者延长他们的寿命。总结来说：亚甲蓝可能有短期的血压改善作用，但它带来的长期疗效（包括降低死亡率）尚无定论，且存在潜在风险。
作为抗生素的用途
另一个研究亚甲蓝的领域是将其作为抗生素使用。如果你还记得前面我们提到过化学染料产业如何逐步转向抗生素的开发，亚甲蓝正是其中的一个例子。这是一篇综述文章，评估了亚甲蓝对多种病原体的抗菌活性。文中指出，它被用于对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），这是一种在医院中常见、被称为“超级细菌”的耐药菌株，通常被认为会引发多种严重感染。
文章写道，多项研究报告表明，亚甲蓝本身或与其他化合物联合使用时，具有对下列微生物的抗菌活性：大肠杆菌（E. coli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、白色念珠菌（Candida albicans）以及黑曲霉（Aspergillus niger）。
需要指出的是，其中有几种其实是我们体内的常驻菌群，例如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，甚至白色念珠菌在某些情况下也可作为共生菌存在，尽管它通常被认为是致病状态的标志。
我要强调的是，如果这种药物对这些微生物具有毒性，那么它就是对我们体内天然菌群具有毒性的物质。这些微生物在我们体内的数量甚至被认为是人体细胞数量的十倍，它们不仅存在于肠道和皮肤上，甚至在健康人群的大脑中也有发现。
因此，如果亚甲蓝对这些常驻菌群具有毒性，它就可能对人体健康产生不利影响，这也可能解释了文献中所记录的一些毒性反应。
在阿尔茨海默病与神经退行性疾病中的潜在用途
最后，亚甲蓝也被研究用于阿尔茨海默病和更广泛的神经退行性疾病，不过目前主要还停留在理论层面，也有一些动物实验，甚至可能有一项针对阿尔茨海默病的小型人体研究。但这些研究基本只能得出一个结论：它“可能有潜力”成为一种有效的治疗手段。
我们来看原文中的描述：
动物研究和临床试验显示，亚甲蓝有可能改善认知功能、减少氧化压力，并对神经退行性病变具有保护作用。然而，一些研究也发现亚甲蓝存在不良反应和安全性方面的顾虑。现有研究存在一些局限性，包括样本量小、治疗周期短，以及在剂量与给药方式上的差异。因此，尽管亚甲蓝在治疗神经系统疾病方面展现出一定前景，但仍需进一步研究，以确认其安全性与疗效（即实际作用效果）。
换句话说，虽然目前有一些研究，但尚无法得出明确结论它是否值得使用，而且其中确实也发现了一些副作用限制。
危害与警示
在我们回顾了亚甲蓝所有被研究过的潜在治疗益处之后，现在来看看它的另一面——可能的危害。首先，从这一部分开始（同样来自我之前提到的 PubChem），这里是一些用于标签说明和其他法规用途的基本信息。
我们可以看到，在图示标识中，亚甲蓝被归类为腐蚀性物质和刺激性物质。通常来说，这种性质的化学品并不是你会想注射进血管中的东西。
在其危险说明（hazard statements）中写道：
- 吞咽有害
- 可导致严重眼部损伤
- 对水生生物有害，并可能造成长期影响
这些都不是很“乐观”的安全警告。
新生儿中的药物相互作用与毒性
接下来我们继续。这部分内容来自另一个政府网站，主要是对一些不良反应、毒性以及禁忌进行了回顾。我认为其中的一些信息非常重要。
首先我要讲的是（我稍后还会再详细说明），这种药物与抗抑郁药存在相互作用。如果与抗抑郁药联用，可能会引发一种非常严重甚至危及生命的情况，称为血清素综合征。
此外，该药物在成人中可能会引起中枢神经系统问题，但在新生儿中，其毒性极强，可能导致呼吸抑制、肝脏损伤、肺部积液，以及溶血性贫血——也就是红细胞破裂。如果病情严重，这种情况本身也可能是致命的。
还有报告指出该药物可能引发过敏反应，包括过敏性休克（即严重的速发型过敏）。该药物孕妇禁用，因为在进行羊膜穿刺时使用曾引发过各种胎儿畸形甚至胎死宫中的案例。
此外，这种药物没有解毒剂，一旦发生急性过量中毒，将无法通过特效药物进行逆转或治疗。
最后补充一点（其实我刚刚已经提到过），该药物若与抗抑郁药联合使用，也可能导致致命后果。
来自 PubChem 的毒理学概述
现在，如果我们查看 PubChem 上的毒性摘要，会发现该物质可能引起高铁血红蛋白症，正如我之前提到的，尤其是在 G6PD 缺乏症患者中更容易发生。这种遗传缺陷并不罕见。
此外，正如前面所说，该物质对眼睛具有强烈毒性。因此，如果要使用这种药物，务必避免接触眼睛，因为它可能损伤角膜和虹膜。
实验室与动物研究
我们之前讨论了该药物可能引起的过敏反应和出生缺陷。此外，我提到的溶血性贫血在动物实验中也有观察到，并不仅限于人类新生儿。
在其他动物身上还出现了不同的问题，例如脾肿大（splenomegaly，即脾脏增大）。在大鼠实验中，该物质对胚胎具有毒性；而在小鼠中，它会导致胎儿早产。
如果在实验室进行无动物条件下的测试，该物质也会引起 DNA 损伤，并且在哺乳动物细胞培养中表现出诱变性（mutagenic）。
另外，需要特别注意的是，猫、狗和马对该物质极为敏感。因此，一定要远离宠物使用或存放该物质。
药物警示与禁忌事项
以下是该药物的一系列警示信息与禁忌症。内容较多，需逐一留意。由于其具有刺激性，因此必须小心、缓慢地注射。
显然，不能用于孕妇，也不能用于可能怀孕的女性。此外，对于贫血患者等人群也不适用。还有，肾功能受损者使用该药物时需要调整剂量，甚至可能完全禁用。
总之，在常规医学实践中，有许多充分理由不推荐使用该药物。而在本页内容中，还有更多补充说明。因此，这确实是一种必须格外谨慎使用的药物。
单胺氧化酶抑制特性与血清素综合征
这是我要提到的最后一页幻灯片，之所以重要，是因为该药物与抗抑郁药联用时可能引发血清素综合征。研究人员确实进行了一项研究，探讨该药物是否会抑制一种名为单胺氧化酶（monoamine oxidase，简称 MAO）的酶。
这种酶参与多种神经递质的代谢，如血清素，我相信还有多巴胺。有一些老一代的抗抑郁药就是通过抑制单胺氧化酶起效的。
实际上，在死藤水（ayahuasca）仪式中使用的一种成分也具有单胺氧化酶抑制作用。这也是为什么他们总是会要求你在参与死藤水仪式前停用所有药物的原因之一——因为如果你正在使用 MAO 抑制剂，又同时摄入另一种提高血清素水平的药物（如抗抑郁药），就极有可能发生严重的毒性反应。
我可以告诉你，在我接受精神科培训时，MAO 抑制剂被认为毒性过高，不宜常规使用，除非病情极度顽固、其他药物完全无效。我见过的数千名患者中，仅有一两例被开立了此类药物，原因就是其副作用实在太大。
而这项研究证实，亚甲蓝确实是一种 MAO 抑制剂，这也就解释了它为何会引发这类毒性反应。
最终总结与观点
我想对前面的内容做一个总结和收尾。我们可以看到，当前有许多所谓的“替代疗法”，其中一些实际上是药品，但被用于主流医学体系之外——比如苯达唑（bendazole）和伊维菌素（ivermectin）。
有时，这些物质完全不被主流医学所采用，例如二氧化氯（chlorine dioxide）或黑种草籽油（black cumin seed oil）。人们对这些物质往往充满兴趣和期待，而对亚甲蓝的关注，某种程度上也许正是因为它在主流医学中并不常用。
或许，这些物质确实具有一定价值，只是不具备商业盈利空间。但我认为，我们有责任对所有此类物质进行严谨审慎的研究和评估：它们是否真的有科学证据支持，能够改善健康、促进身体自我修复，从而优化整体状态？
还是说，这些只是骗局或有毒物质，根本没有明确的益处？
我认为，亚甲蓝属于后者这一类。即便是它被推荐使用的主要适应症，它也可能引发同样的问题。在我查阅到的所有临床研究中，没有任何明确、显著的健康益处被证实。
我也没有找到大量关于人们使用亚甲蓝后获得显著疗效的案例或轶事。同时我们也可以明确地看到，它存在许多毒性问题和潜在的毒性风险，以及大量禁忌症。
如果我们进一步追溯这种化学物质的起源与历史背景——它是第一种完全合成的药物，由一家与纳粹勾结的化工企业研发，而该公司如今又成为转基因大农业产业链的一部分——那么它的出身本身就称不上“美好”。
这不是一种天然物质，也没有任何明确的益处能够抵消我今天所列出的诸多风险。
所以我认为，我的立场已经很清楚了——我不会推荐将亚甲蓝用于任何临床适应症。坦白说，即使在“高铁血红蛋白血症”这种被认为是其主要适应症的情况下，我也会犹豫是否使用，因为我认为还有其他替代方案，比如维生素 C 也可以缓解这种情况，甚至可能存在更好的自然疗法。
因此，我认为我们应继续寻找那些益处明确、风险极低（甚至几乎没有风险）的物质。
这就是本期 THR 的全部内容，我们下期节目再见。
